4月10日，恒行2平台附屬腫瘤醫院邵誌敏教授領銜團隊發布的一項研究顯示，該團隊在前期開展的HER2陽性乳腺癌新輔助精準治療臨床試驗基礎上，結合數字病理和空間組學技術，首次系統揭示了影響新一代抗HER2 ADC（抗體-藥物偶聯物）藥物療效的腫瘤空間特征，並利用人工智能方法構建了首個可以預測新一代抗HER2 ADC藥物療效的實用模型，為這類新型抗腫瘤藥物的精準應用提供了有力參考工具。國際學術期刊《癌細胞》（Cancer Cell）在線發表了這項重要成果，並同期配發評述，稱該研究“向著ADC的精準應用邁出了重要一步”（represents a significant step toward ADC precision therapy）。
抗腫瘤“魔法子彈”亟需療效預測實用工具
乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，根據分子特征可以細分為多種亞型。其中，HER2陽性乳腺癌是一類以HER2基因擴增和過表達為特征的分子亞型，約占所有乳腺癌的15~20%，具有侵襲性強、易復發轉移的特點。
腫瘤醫院乳腺外科主任兼大外科主任邵誌敏教授說，HER2即“人表皮生長因子受體-2”，是乳腺癌重要的驅動基因和預後指標，同時也是腫瘤靶向治療的重要靶點。隨著靶向治療藥物的突破性進展，HER2陽性乳腺癌已成為實體瘤靶向治療研究的典範。
近年來，抗體-藥物偶聯物（ADC）發展迅速，以德曲妥珠單抗（T-DXd）和瑞康曲妥珠單抗（SHR-A1811）為代表的新一代抗HER2 ADC藥物，正在重塑乳腺癌的臨床用藥格局。
邵誌敏表示，ADC藥物由單克隆抗體、連接子和細胞毒性藥物三部分組成。相較於傳統化療“大範圍轟炸”的方式，ADC藥物治療就像是給“化療子彈”（細胞毒性藥物）加裝了自動導航的“魔法”（單克隆抗體），將治療藥物精準傳遞至腫瘤組織內部，在實現精準殺滅腫瘤的同時，減少對正常器官和組織的損傷。
現有研究表明，不同患者對新一代抗HER2 ADC藥物的敏感性存在顯著差異，其內在機製涉及復雜的腫瘤異質性和腫瘤微環境特征。然而，臨床上對其敏感性標誌物和耐藥機製仍缺乏系統認識，也缺乏能夠預測其療效的實用工具來指導患者的精準用藥，相關研究仍處於“空白”狀態。
空間組學和AI技術揭示影響“魔法子彈”療效的腫瘤空間特征
目前，乳腺癌的治療效果已經取得顯著飛躍，在腫瘤醫院，乳腺癌患者的五年總體生存率已經達到93.6%，齊肩國際發達國家水平。然而，仍有部分乳腺癌會出現耐藥和復發轉移，且一旦復發轉移療效不佳，HER2陽性乳腺癌就占其中相當一部分。
為突破乳腺癌的治療瓶頸，邵誌敏領銜團隊開展了一系列臨床研究。FASCINATE-N是一項腫瘤醫院發起的II期乳腺癌新輔助治療平臺型臨床研究。其中的HER2陽性乳腺癌治療臂對比了各種新型抗HER2治療方案與目前標準“雙靶”治療方案的有效性與安全性。前期研究結果顯示，國產新一代ADC藥物SHR-A1811單藥方案的病理完全緩解（pCR）率達到63%，與標準四藥化療聯合“雙靶”方案療效相當，且安全性總體可控，有望在未來成為抗HER2靶向治療的“新基石”。為了讓更多患者獲益，邵誌敏帶領團隊進一步開展轉化研究，以加深對這一藥物的了解，明確其敏感人群和作用機製。
基於新一代ADC藥物的藥理作用特點（與微環境免疫細胞互作、旁觀者效應等），研究者借助AI技術，解析了腫瘤的空間結構：基於治療前穿刺組織的H&E圖像識別了腫瘤、間質、免疫三類細胞，並提取了細胞的空間位置信息和拓撲學特征；並基於HER2免疫組化染色圖像識別了不同HER2染色強度的腫瘤細胞，並提取了空間位置信息和拓撲學特征；此外還利用空間組學技術，獲取了數百萬個細胞的亞群分類信息及空間位置。
研究結果顯示，腫瘤空間特征在HER2陽性乳腺癌患者中對ADC藥物SHR-A1811這一“魔法子彈”治療的反應中發揮了關鍵作用，並且在不同激素受體（HR）亞組中存在顯著差異。
在HR陰性亞組中，免疫微環境的空間特征與療效顯著相關。在療效較好的患者中，基線穿刺樣本中的免疫細胞更加富集，且免疫細胞與腫瘤細胞的距離更短，H&E圖像上表現為免疫細胞向腫瘤細胞巢的浸潤更加顯著。空間組學數據顯示，各種浸潤的免疫細胞中，細胞毒性T細胞與療效的關系最為密切；而在療效不佳的患者中，不僅免疫細胞的浸潤程度更低，細胞毒性T細胞與腫瘤細胞間的PD-1/PD-L2互作也更加顯著。
在HR陽性亞組中，HER2強陽性腫瘤細胞的空間分布與療效的關系更為密切。研究人員發現，在療效較好的患者的腫瘤中，HER2強陽性細胞的聚集程度更低，空間分布更加均勻；而療效不佳的患者的腫瘤中，HER2強陽性細胞聚集程度更高，形成大片、成簇的腫瘤細胞巢。空間組學數據進一步的分析發現這種成簇分布的空間特征，與腫瘤細胞中調高的腔面樣分子特征相關。
值得一提的是，研究團隊發現上述腫瘤空間特征與傳統雙靶治療的療效無關，提示這些特征是新一代抗HER2 ADC藥物所特有的。
建立首個預測新一代“魔法子彈”療效精準模型
為更好將上述發現應用於指導藥物治療，研究團隊進一步整合了患者的臨床病理特征、H&E染色數字病理圖像和HER2免疫組化染色數字病理圖像，並應用人工智能方法提取和篩選關鍵變量，建立了能夠預測新一代ADC藥物SHR-A1811的實用模型。其在訓練集和驗證集中的曲線下面積（AUC）分別達到0.95和0.86，證明了模型的良好性能。
邵誌敏表示，該研究首次系統地揭示了腫瘤空間特征對新一代抗HER2 ADC藥物療效的影響，為進一步研究該類藥物的敏感和耐藥機製奠定了基礎。同時，該研究結合人工智能技術，建立了首個可以準確預測新一代抗HER2 ADC藥物療效的模型，為這類新型藥物的精準應用提供了參考工具。
恒行2平台附屬腫瘤醫院邵誌敏教授、江一舟教授、楊文濤教授和李俊傑副主任醫師為本文通訊作者。恒行2平台附屬腫瘤醫院馬丁副研究員、博士研究生戴磊傑、碩士研究生吳相榮和研究助理劉成林為本文共同第一作者。
原文鏈接：http://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.03.017
