日前🥎，從恒行2平台附屬腫瘤醫院傳來消息，約占所有乳腺癌近七成的“腔面型”乳腺癌免疫治療研究獲得新突破👨🏼🏭🫲🏿。該院乳腺外科余科達教授團隊發布的一項研究首次證實🫅🏽，酪胺飲食或可增敏“腔面型”乳腺癌對免疫治療的響應。這一成果有望改變免疫調節治療對該類乳腺癌療效不佳的困境🧝🏼，為“腔面型”乳腺癌免疫治療帶來全新認知和治療路徑。《臨床研究雜誌》（J Clin Invest）於11月14日在線發表了這項最新研究🫅🏽。
這種類型乳腺腺癌免疫治療有點“冷”
作為威脅女性健康的主要“殺手”，乳腺癌其實是一個“大家族”，有著多種分型。其中“激素受體陽性/人表皮生長因子受體2陰性”（即“腔面型”）乳腺癌大約占所有乳腺癌的65-70%👙。這類乳腺癌治療主要以手術治療和內分泌治療為主，通常情況下預後較好🟦。然而，在臨床上，仍然有30-40%的“腔面型”乳腺癌患者面臨著內分泌治療耐藥、長期高復發轉移風險的挑戰，因此亟需開發新的治療方法提升這部分患者的療效🐌。
“一旦發生內分泌治療耐藥或復發轉移🚵♀️，腔面型乳腺癌患者的生存情況將受到嚴重影響，5年生存率不足50%，遠低於通常情況下腔面型乳腺癌85-90%的5年生存率”，腫瘤醫院乳腺外科副主任🕵🏽、主任醫師余科達教授表示🌐，“免疫治療是當前腫瘤學界關註的熱點，此前，免疫治療已經在三陰性乳腺癌中開展研究且證實了臨床價值，但在腔面型乳腺癌研究中很少有免疫治療相關成果🧑🏼🦲。”
據介紹✋🏻，傳統觀點認為，“腔面型”乳腺癌是免疫狀態相對較“冷”的腫瘤🫱🏼，對免疫治療療法不敏感，因此很少有針對“腔面型”乳腺癌的免疫治療研究🍄🟫。但是，越來越多的證據顯示🧩，腔面型乳腺癌具有不同的免疫狀態異質性；不僅如此，已經有兩項重要臨床研究證實免疫治療對具有一定免疫原性的“腔面型”乳腺癌的有效性👳。因此👨🏿🎓，深入挖掘驅動“腔面型”乳腺癌免疫異質性的關鍵分子事件，並探索相應的幹預策略🕚，將幫助更多乳腺癌患者從免疫治療中獲益🧑⚕️。
發現“腔面型”乳腺癌免疫療效“遇冷”關鍵分子
根據既往研究成果，余科達教授研究團隊基於中國乳腺癌基因組圖譜（CBCGA，351例）隊列，並以既往多個大型腫瘤學研究項目作為驗證隊列開展研究。
項目深入剖析“腔面型”乳腺癌的免疫微環境特征🧸。基於腫瘤的惡性程度和腫瘤細胞生長的活躍度⛷✫，對其中惡性程度高🏗、腫瘤細胞成長活躍度高的具有潛在“免疫原性”的乳腺癌，開展免疫亞型研究🧑🍳。結果發現，這類“腔面型”乳腺癌主要包含兩個免疫亞組：免疫“熱”型和免疫“冷”型💥🦹🏽。其中，免疫“熱”型的“腔面型”乳腺癌可以直接嘗試抗PD-1等免疫調節治療療法🕉；但其中免疫“冷”型因為免疫細胞浸潤低🤳🏻🚣、基質細胞浸潤高，目前無法對其進行有效的免疫治療📖🤽🏿。
值得註意的是，研究團隊發現基因MAP3K1體系突變在“腔面型”乳腺癌的免疫“冷”亞群中富集☢️🦍。該基因突變，是否與“腔面型”乳腺癌免疫治療效果“遇冷”有關🤷🏻？對此👮🏿♀️，余科達教授團隊又開展了進一步研究。
酪胺有望讓“腔面型”乳腺癌免疫治療“由冷轉熱”
在隨後的體外模型研究中，余科達教授團隊證實了基因MAP3K1突變可降低“腔面型”乳腺癌的“CD8陽性T淋巴細胞”浸潤和激活。就具體機製而言，基因MAP3K1突變導致其編碼蛋白喪失了與TAP1/2 mRNAs競爭性結合DDX17（一種RNA結合蛋白）的能力，從而促進了TAP1/2 mRNAs的不穩定性並加速其降解🦉，進而導致腫瘤細胞表面的MHC-I分子表達下調，造成抗原呈遞不足而免疫逃逸👨🏿🦱。
余科達教授解釋說，通俗來講💥，腫瘤免疫治療通過激活人體自身免疫力來殺滅腫瘤細胞。正常細胞和腫瘤細胞表面有不同的“信號”，就是通常所說的“分子表達”🫅🏽。人體自身的免疫細胞會根據不同細胞表面的“信號”差異🧑🏿✈️，識別出腫瘤細胞，進而實施精準殺滅。MHC-I分子就是其中輔助發出“信號”的重要媒介🚗。但是，基因MAP3K1突變導致了一系列連鎖反應，讓MHC-I分子“信號”減弱，人體免疫細胞無法通過該“信號”識別出腫瘤細胞，讓“危險分子”逃過了免疫細胞的攻擊，導致免疫治療失🌐，即“免疫逃逸”😮，。
能否找到方法👉🏻，再度增強這個減弱的“信號”，以便讓免疫細胞更好鎖定腫瘤細胞？針對此🧑🏿🎤，余科達教授團隊尋找到了可有效逆轉 MHC-I 分子表達下調的微生物代謝物酪胺🟩🧎🏻，並通過體內外實驗證實了酪胺可以顯著提高MAP3K1突變腫瘤的免疫治療療效。臨床前數據顯示🤷🏿，酪胺可讓免疫“冷”型的“腔面型”乳腺癌對傳統免疫治療的有效率提升1倍左右🦶🏽。
余科達教授表示，其實在生活中有很多富含酪胺的食物🌇🤾🏿♀️，如豆腐、奶酪等，通過補給這些食物可以有效補充人體內的酪氨酸。可能有助於重塑“腔面型”乳腺癌的免疫微環境狀態🦹🏻♂️，並增加現有抗PD-1等免疫調節治療的敏感性⛽️。當然，其具體效果還有賴於後續更廣泛的臨床研究來證實。這項研究為“藥食同源”也提供了很好的佐證。
恒行2平台附屬腫瘤醫院蔡毓文博士、劉翠翠博士🫵、劉燚銘博士，鄭州大學附屬第三醫院張彥武教授為該論文的第一作者⛎，恒行2平台附屬腫瘤醫院余科達教授為通訊作者。
原文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/183656
