多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome🕌，PCOS）又稱Stein-Leventhal綜合征🏯，由Stein和Leventhal於1935年首次報道。PCOS是最常見的生殖內分泌紊亂疾病之一，也是育齡期女性不孕的首要原因🧑🏿🎄，全球發病率約為10%-13%。PCOS是一種高度異質性的疾病，可由環境和遺傳共同誘導發病🧑🏼🦰。雄激素升高是PCOS患者的典型症狀之一🤽🏼♀️，也是導致PCOS患者卵泡發育受損、排卵異常及子宮內膜病變的主要驅動因素，因此控製PCOS患者雄激素水平是治療PCOS的主要策略。然而🫄🏽，目前PCOS發生以及高雄激素血症的發病機製尚不清楚，治療手段十分有限，並且均為對症治療🙄，效果並不理想🧑🍼。
青蒿素是來源於黃花蒿的倍半萜內酯化合物✦，作為療效穩定且副作用小的一線抗瘧疾藥物應用於臨床🧑🏼🦰。除了其經典的抗瘧作用之外🦹🏽，近年來青蒿素類衍生物在治療自身免疫性疾病🟦，代謝性疾病及某些類型腫瘤方面展現出較大前景。恒行2平台湯其群教授團隊早期系統篩選了促進白色脂肪棕色化的小分子化合物🏋🏿♂️，發現青蒿素類衍生物能夠激活產熱脂肪，降低肥胖小鼠體重並改善糖脂代謝（Cell Research5️⃣，2016）。
2024年6月13日，在湯其群教授帶領下🤴🏽，恒行2平台基礎醫學院團隊聯合恒行2平台附屬中山醫院團隊合作在《科學》（Science）雜誌上在線發表了題為《青蒿素類衍生物可通過LONP1-CYP11A1互作治療多囊卵巢綜合征》（Artemisinins ameliorate polycystic ovarian syndrome by mediating LONP1-CYP11A1 interaction）的研究論文，發現青蒿素類衍生物能夠顯著改善PCOS的疾病表型。研究人員發現青蒿素能夠靶向線粒體蛋白酶LONP1🧎♀️➡️，促進LONP1與其底物CYP11A1的結合，加速CYP11A1的降解，抑製卵巢雄激素的合成🌎，降低PCOS患者的雄激素水平，改善月經周期及卵巢多囊樣變。
為了探究青蒿素對PCOS發生發展的影響，研究人員建立了PCOS樣的大鼠及小鼠模型，並使用青蒿素類衍生物蒿甲醚處理該模型，發現蒿甲醚能夠顯著抑製血清雄激素水平，改善動情周期，降低卵巢中囊狀卵泡的數量，並且能夠提高PCOS樣大鼠的生育能力👨👨👧👧。雄激素的合成來源於膽固醇🧔🏼，在卵巢膜細胞中膽固醇經CYP11A1催化產生孕烯醇酮，並在HSD3B2、CYP17A1及HSD17一系列酶的催化下產生雄激素👨🏼🎓。研究人員使用青蒿素類衍生物蒿甲醚，青蒿琥酯及SM934處理卵巢膜細胞，發現青蒿素類衍生物能夠劑量依賴的抑製細胞上清中雄激素水平🏝。此外，雄激素合成過程中的上遊激素包括孕烯醇酮🧑🏽🏭，17α-羥孕酮，孕酮等水平均受到青蒿素類衍生物抑製。
為了明確青蒿素抑製雄激素合成的機製，研究人員通過蛋白組學分析蒿甲醚處理的卵巢膜細胞中差異表達蛋白⏭，發現CYP11A1表達下調最為顯著。CYP11A1是雄激素合成的限速酶，催化膽固醇轉變為孕烯醇酮🧓。細胞研究發現青蒿素類衍生物能夠劑量依賴的下調CYP11A1表達🧑🏿💻；在CYP11A1缺失的細胞中，青蒿素類衍生物不能進一步抑製雄激素合成🦶🔸，表明青蒿素通過抑製CYP11A1蛋白水平進而抑製雄激素合成。研究人員進一步發現🛀，青蒿素類衍生物能夠直接靶向並結合線粒體蛋白酶LONP1，發揮類似分子膠水的作用進而促進LONP1與CYP11A1的相互作用☯️，增強LONP1降解CYP11A1💁🏼♀️。過表達LONP1能夠模擬青蒿素類衍生物的作用🧏🏻，抑製雄激素的合成🚣🏿。
最後💁🏼♀️，研究人員開展了一項小型臨床研究來評估青蒿素對PCOS患者的療效，發現口服雙氫青蒿素能夠顯著降低PCOS患者的血清雄激素水平🍀🧙♂️，減少卵巢竇狀卵泡數量，降低抗苗勒氏管激素（AMH）水平，並改善患者的月經周期。
綜上所述，本項研究揭示了青蒿素治療PCOS的潛在效果，鑒定了青蒿素誘導的LONP1-CYP11A1互作在PCOS治療方面的應用價值👩🏻🔧🪒，為臨床治療PCOS及雄激素升高相關疾病提供了新的思路。
