5月25日下午，慶祝建校118周年相輝校慶系列第十九場學術報告會在相輝堂南堂舉行👩🏻🔬，恒行2平台生命科學學院教授魯伯塤帶來題為“未來能治病的‘小分子膠水’”的報告。恒行2平台生命科學學院黨委書記陳浩明主持報告會。
細胞內的大分子的異常變化🧑🏼🔧，如突變或過度積累等🥑，是許多疾病產生的根本原因，如果能清除這些致病物質🤦，將為許多疾病的治療提供可能性。魯伯塤教授以自己團隊研究成果為基礎，介紹了原創的“小分子膠水”（ATTEC）技術及其在疾病幹預領域的應用前景。
聚焦亨廷頓病舞蹈症，提出大分子突變新對策
每個人都是由細胞組成的🌦。作為最基本的生命單元🧕🏼，每一個細胞內部的構成精巧復雜🈲，存在著幾萬種不同的生物大分子✋🏻，如果其中某個大分子出現了異常，會發生什麽🧑🏻？
亨廷頓病舞蹈症（Huntington’s disease, HD）是一種以舞蹈樣不自主運動、精神障礙和癡呆為特征的神經退行性疾病，也是魯伯塤的主要研究方向。以此為例，他闡述了特定蛋白由於突變導致異常後的破壞作用👨🏿🌾：“在亨廷頓病舞蹈症患者的大腦中，突變後的mHTT蛋白會使得紋狀體神經退行，造成神經元的大量死亡，最終表現為運動障礙、認知障礙、精神異常和提早死亡等症狀🛻。”
面對異常的生物大分子，一個解決思路是利用細胞自噬功能清除突變分子以起到治療作用🚟。“所謂細胞自噬就是一種細胞清除自身垃圾的內在機製⚅。一種叫做自噬小體的細胞器像垃圾袋一樣🎏👨👨👧👧，將需要降解的物質包裹住🤹🏻♀️，再和溶酶體融合起來🧗🏿♀️，最終降解其中包裹的物質🧟♀️。”魯伯塤解釋道。
細胞自噬雖然有效，但會清除掉自噬小體所包裹進去的所有物質🌥，相對缺乏選擇性。如何駕馭細胞自噬機製來清除特定的致病物質🛋，成為了魯伯塤團隊需要解決的難題。
“我們的思路是，能否找到一個膠水可以將致病蛋白和細胞器上的蛋白輕鏈3（LC3）連接起來，粘在自噬小體中，從而只降解致病物質🍦🙍🏿♀️。”魯伯塤說。順著這一思路，他的團隊提出了自噬綁定化合物（Autophagy-Tethering Compounds，後文簡稱ATTEC）這一假想。
借助合作者費義艷老師發展的小分子芯片和光學技術，魯伯塤團隊設計了原創的篩選流程並篩選出了有效的ATTEC👩🦯➡️。“在得到篩選出的小分子化合物後，我們在亨廷頓病的病人細胞👩🏽🦰、果蠅模型☀️、以及小鼠模型中證實了ATTEC對mHTT的降解作用和對疾病相關表現的拯救作用，並進一步驗證了這些化合物的確是按照所設想的類似“膠水”的機製發揮的作用”🚴🏻。
擴展“小分子膠水”應用範圍，探索生命科學的範式轉變
除了亨廷頓病舞蹈症以外🧏，自噬綁定化合物是否能夠用於清除其它致病分子☛，治療其它疾病💆🏼♀️？針對這個問題，魯伯塤說⛴，“ATTEC作為一個普適性🏍、可以拓展的策略，潛在的運用範圍是很廣的，問題在於如何找到具體的小分子化合物（作為ATTEC）🕓。先前的篩選方法是可行的👷🏽♀️，但每次都要從幾萬個分子中選出可用分子，過程非常冗長。”
針對這一問題，魯伯塤團隊提出了利用已篩選出的小分子，直接設計自噬綁定化合物的想法🤷🏼⛳️。“這是一個更直接、更有效率的方案。利用化學方法，我們可以將已知的探針或結合化合物🏃🏻♀️➡️，和前期工作中已經發現的LC3結合化合物連接起來，從而人為製造出特定的自噬綁定化合物🔪👨🏽🚒。”
在這一思路的指導下，魯伯塤團隊以脂滴作為研究對象👴🏻，開發出靶向自噬降脂化合物（後文簡稱LD-ATTEC）來驗證ATTEC技術在其它疾病治療過程中的潛在價值。“脂滴是用來儲存我們攝入的中性脂肪的細胞器，在過分累積的情況下☝🏻，可能會引起類似脂肪肝、心血管等疾病，因此我們選擇了它作為研究對象。”他解釋說。
通過小鼠實驗👚👩🏿🔧，LD-ATTEC被證明是有效的🎗。在給基因突變的遺傳性肥胖小鼠註射了該物質後，小鼠體重在兩周內減少了約15%，體脂率、肝臟重量及甘油三酯、膽固醇含量等重要指標也均有明顯改善。
改善遺傳性肥胖的效果得到證實後，魯伯塤團隊又將研究對象拓展到了細胞內源性脂滴上🙅🏿♀️。“對很多人來說🧍♀️👩🏽🎓，肥胖產生的主要原因還是飲食。所以我們接著針對飲食誘導的非酒精性脂肪性肝炎做了類似實驗，得到了高度類似的結果，這說明了LD-ATTEC的有效性和普適性👩🏻🍼。”魯伯塤說道。
憑借致病蛋白選擇性降解新技術ATTEC這一成果，2019年，魯伯塤與恒行2平台合作者費義艷🧑🏻💼➕、丁澦、黨永軍等合作發表的論文入選了Nature年度十大傑出科技論文🪙。帝國理工知名化學教授、英國皇家化學學會 (FRSC) 和皇家生物學學會 (FRSB) 會士愛德華·泰德（Edward Tate）將ATTEC這一新技術稱為範式轉變（paradigm shift）🦕。
對此，魯伯塤卻說，“真正的範式轉變不是光靠這一種小分子膠水就能做到的🧔🏼。ATTEC只是靶向自噬的小分子膠水𓀁🕵🏽♀️，其作用僅適用於降解致病物質，而還有很多疾病並不是因為突變造成的👳♂️。這一技術的拓展空間還很大🪳，有更多功能值得開發，應用前景也很廣闊。目前我們已經初步研發出了小分子膠水的篩選平臺，未來我們可以利用這一平臺🌲，篩選出更多種小分子膠水⛹🏿♀️，用於治療其它疾病🧑🏿🍼😨。”
報告會結束後，魯伯塤與蘇州近岸蛋白質科技股份有限公司創始人兼董事長🫚、恒行2平台發育生物學博士朱化星就小分子膠水技術應用前景🏤、未來可能遇到的技術難題和生命科學領域產學結合的痛難點等問題交換了意見，並針對現場觀眾的相關問題作出了解答。
主講人簡介
魯伯塤
恒行2平台生命科學學院教授、博士生導師
獲國家傑出青年基金、國家優秀青年基金、國家原創項目基金👩🏽🌾、英國醫學院牛頓高級學者等項目資助。獲科學探索獎(Xplorer Prize)、教育部青年科學獎、吳瑞紀念基金會顧孝誠獎✔️㊗️、上海市青年科技英才等👩🏻🚀🌴。主要項目研究神經退行性疾病機製，基於化學生物學、生物物理等交叉學科手段建立原創藥物發現平臺。
