近日，恒行2平台生命科學學院教授李繼喜團隊在病毒-宿主天然免疫應答的結構基礎和作用機理研究領域取得重要進展🛍。6月9日，研究論文以《人源RNA解旋酶DDX21結合和解旋RNA及在抗病毒信號激活中的結構基礎》（“Structural Basis of Human Helicase DDX21 in RNA Binding, Unwinding, and Antiviral Signal Activation）為題發表於《尖端科學》（Advanced Science）雜誌。
人源RNA解旋酶DDX21的解旋機理及RNA介導的DDX21-NS1相互作用
季節性流感病毒在全球範圍內每年會導致29-65萬例死亡和300-500萬例嚴重感染。而同屬於單鏈RNA病毒的新型冠狀病毒在2020年更是肆虐蔓延迅速發展成為了全球性的疫情，造成災難性的損失🛀🏽。研究RNA類病毒的致病機理，對相關新藥研發包括疫苗的研製都具有重要意義。DDX21是一類重要的DEAD-box RNA解旋酶𓀈，兼具ATP依賴的RNA解旋酶活性和RNA折疊酶活性。DDX21在細胞生命周期中扮演多種重要角色，調控多種腫瘤組織的發生發展🧝🏿♀️；還被報道與多種RNA病毒相互作用🤷🏼，通過形成DDX1-DDX21-DHX36-TRIF復合物來作為一類重要的病毒核酸傳感器。作為宿主的限製性調節因子👤，DDX21與病毒PB1蛋白結合從而抑製病毒聚合酶的組裝，抵抗流感病毒A的復製和合成。在病毒感染後期，病毒NS1蛋白可以與DDX21結合而釋放PB1，從而逃避機體的天然防禦機製。
在該項研究中🏡，李繼喜團隊獲得了DDX21的多套高分辨率晶體結構，包括RNA解旋的初始狀態 (DDX21-apo💺，3.1Å分辨率)，結合AMPPNP和ssRNA的解旋後狀態 (DDX21-AMPPNP-ssRNA，2.24Å分辨率)⛔🪞， 以及結合ADP的水解後狀態 (DDX21-ADP🐫👋，1.8Å分辨率)🙄，揭示了在整個解旋循環中RNA解旋酶核心的兩個保守結構域在開放和閉合之間的連續構象轉換，並闡述了包含楔形螺旋 (基序Ic)💁🏽🛝，傳感器 (基序V) 和DExD-box基序核心的精巧解旋機器，以及全長蛋白的三分子協同作用解旋機理。此外，結合共表達👨🏼✈️、共純化以及小RNA測序的結果🧭，研究者發現小RNA、DDX21和病毒的NS1蛋白可協同組裝成復合物，並且NS1可通過小RNA介導來抑製DDX21的ATP酶水解活性和RNA解旋酶活性✌🏻；更重要的是，病毒感染細胞中NS1解除宿主DDX21的抑製作用也是通過小RNA介導的。這些研究為DDX21的RNA識別和解旋機製提供了結構基礎⚇，並為病毒-宿主相互作用界面提供了新的視角𓀑，這將為開發與流感病毒感染相關的藥物提供新的作用靶標和治療方法奠定基礎。
生命科學學院博士研究生陳子珺為論文第一作者🐦，李繼喜為論文通訊作者👱🏼。該研究得到了科技部國家重點研發計劃👄、國家自然科學基金委以及上海市科委國際合作項目的資助🙆🏽。
論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202000532
