人類基因組蘊藏著數目巨大的非編碼RNA基因。基因組學研究表明🧖🏻♂️，哺乳動物基因組只有不到2%轉錄為蛋白質🚴🏿♂️，而超過98％轉錄為非編碼RNA（ncRNA）。其中長鏈非編碼RNA（Long noncoding RNAs, lncRNAs）是一類長度大於200個核苷酸、沒有或者微弱編碼蛋白能力的非編碼RNA。近年研究發現🧚🏿，lncRNA廣泛參與各種生物學過程，如調控細胞增殖🖖🏽、細胞轉移、細胞分化、細胞凋亡等🐆；LncRNA的異常表達與人類各種疾病尤其與惡性腫瘤的發生發展密切相關🧑🏽🎤，相關研究已成為當今腫瘤研究領域的熱點和重要科學問題🧑🏻🔧。LncRNA數量繁多，大部分lncRNA功能不清，絕大多數lncRNAs分子調控機製不明確💷。
近年來，恒行2平台生物醫學研究院⏮、附屬腫瘤醫院教授何祥火領導的研究團隊對非編碼RNA在人類惡性腫瘤特別是肝癌中的作用、分子機製及臨床意義進行了深入系統的研究🐩，取得一系列創新性研究成果，充分揭示非編碼RNA不僅在腫瘤的發生發展與轉移中發揮重要作用🦫，而且可作為癌症診斷與分型、轉移復發與預後預測分子標誌物😜，為腫瘤精準診斷與精準治療帶來新的機遇。2020年第一季度，何祥火團隊先後在國際知名腫瘤學雜誌《分子腫瘤》（Molecular Cancer）👾、《肝臟病學》（Hepatology）和《癌症研究》（Cancer Research）上發表四篇研究論文，聚焦惡性腫瘤的發生發展與治療。
1月21日，《分子腫瘤》（Molecular Cancer）雜誌在線發表了何祥火研究團隊論文《缺氧誘導長非編碼RNA LUCAT1通過PTBP1可變剪接通路調節癌細胞活性及化療治療反應》（“Hypoxia induced LUCAT1/PTBP1 axis modulates cancer cell viability and chemotherapy response”）🦼。該研究發現了一個能夠顯著受缺氧誘導上調的長鏈非編碼RNA LUCAT1與PTBP1結合，調控下遊DNA損傷與凋亡相關基因的可變剪切，調控腸癌細胞的細胞周期👩🏼、DNA損傷與凋亡。LUCAT1能夠促進腸癌細胞在體外與體內的生長👸🏼，以及腸癌細胞在體外和體內對於化療藥物的抵抗。LUCAT1在腸癌組織中顯著上調，並且對高表達LUCAT1的腸癌病人往往有著較差的預後和較差的化療效果🤹🏻♂️。
何祥火為本文通訊作者，生物醫學研究院副研究員梁琳慧及腫瘤醫院大腸外科主任徐曄為本文的共同通訊作者🌓。生物醫學研究院博士生還林為本人第一作者，腫瘤醫院大腸外科碩士生郭天安為本文共同第一作者。
2月21日，《肝臟病學》（Hepatology）雜誌在線發表了何祥火研究團隊論文《炎症誘導的長非編碼RNA LINC00665通過激活PKR/NF-κB信號通路增加肝癌的侵襲性》（“Inflammation-induced LINC00665 increases the malignancy through activating PKR/NF-κB pathway in hepatocellular carcinoma”）。該研究在肝癌中發現了一個受NF-κB信號通路調控新型信號分子長鏈非編碼RNA LINC00665。研究發現🧑🦽➡️，LINC00665在肝癌中的表達還受DNA甲基化的調控，LINC00665的高表達與TNM分期、BCLC分期呈正相關，且LINC00665高表達的肝癌患者預後較差🧑🍳。體內外的功能實驗揭示LINC00665可以顯著促進肝癌細胞的生長與成瘤👌🏼🌮。LINC00665通過與其相互作用蛋白雙鏈RNA激活蛋白激酶PKR結合，抑製其泛素化降解✣，維持 PKR 的穩定性，增強 PKR 的激活🔹，進而參與肝癌細胞NF-κB信號的激活。NF-κB信號通路是連接炎症和腫瘤發生的重要途徑，此研究發現炎症LINC00665/PKR/NF-κB正反饋環在肝癌發生發展中起著重要的作用，其可能是肝癌治療的一個重要的潛在靶點。
何祥火為本文通訊作者，生物醫學研究院副研究員趙瑩珺為本文的共同通訊作者♥️⏱，腫瘤醫院副研究員丁潔為本文第一作者🙅♀️。
3月25日，《肝臟病學》（Hepatology）雜誌發表了何祥火研究團隊論文《剪接因子NONO通過調控BIN1基因剪接促進肝癌細胞的增殖以及轉移》（“Splicing Regulator p54nrb /Non-POU Domain-Containing Octamer-Binding Protein Enhances Carcinogenesis Through Oncogenic Isoform Switch of MYC Box-Dependent Interacting Protein 1 in Hepatocellular Carcinoma”）🧘🏻♂️。該研究發現RNA結合蛋白NONO在肝癌樣本中高表達𓀑，能夠調節BIN1發生致癌異構體轉換👟。
體內外實驗發現NONO促進了肝癌細胞的增殖以及轉移能力。研究人員進一步發現NONO可以結合下遊靶基因前體RNA👵🏼，其中敲低NONO可以引起MYC Box–Dependent Interacting Protein 1（BIN1）的剪接過程🫴😀。在正常肝臟細胞中NONO低表達，下遊靶基因BIN1產生更多的短轉錄本（BIN1-S）💅🏼，通過抑製cMYC對下遊靶基因啟動子結合抑製肝細胞的增殖和轉移；而在肝癌中NONO異常高表達🥚🏄🏿♀️。NONO通過結合DExH-box helicase9(DHX9)以及splicing factor proline and glutamine–rich (SFPQ)對BIN1基因剪接👩❤️👨，產生更多長轉錄本(BIN1-L)，BIN1-L通過結合polo-like kinase 1(PLK1)並穩定其蛋白穩定性發揮促癌功能。在肝癌患者中，NONO常常和DHX9以及SFPQ共同高表達👨🏿🍼，同時高表達NONO以及SFPQ的肝癌患者顯示更差的預後和更高的術後復發概率。新發現的RNA結合蛋白復合物DHX9/NONO/SFPQ對於肝癌患者的預後和精準治療提供了潛在可能👉🏼。
何祥火、趙瑩珺以及中山醫院肝外科主任醫師高強為該論文的通訊作者🎹，生物醫學研究院博士生胡治祥和中山醫院肝外科博士生董良慶為該論文的共同第一作者。
3月正式出版的《癌症研究》（Cancer Research）雜誌發表了何祥火研究團隊論文《長末端重復序列來源的長非編碼RNA lncMER52A通過調控p120-ctn/Rac1/Cdc42信號通路促進肝癌侵襲轉移》（“An LTR Retrotransposon-Derived Long Noncoding RNA lncMER52A Promotes Hepatocellular Carcinoma Progression by Binding p120-Catenin”）。研究發現lncMER52A是一個衍生於MER52A內源逆轉錄病毒LTR的lncRNA，其在肝癌中特異高表達，而在癌旁正常肝組織和其他組織中不表達（除睾丸、胎盤）。lncMER52A的表達與肝癌病人的臨床特征密切相關💾。lncMER52A高表達的肝癌病人TNM分期更高，腫瘤細胞分化差，其預後也顯著差於lncMER52A低表達的肝癌病人。進一步研究lncMER52A的功能，發現lncMER52A可促進肝癌細胞體內外的侵襲和轉移。這些結果說明🦵，lncMER52A可作為肝癌的一個促癌因素，促進肝癌的惡化進程。由於lncMER52A只在肝癌中特異表達🛑，因此其十分有潛力成為肝癌治療的新靶標🕙。此外，單因素和多因素分析也表明💅🏿，lncMER52A可作為肝癌的獨立預後因子👇🏼，因此lncMER52A也可發展為肝癌診斷的一個新的生物標誌物。
進一步研究lncMER52A發揮功能的機製，發現lncMER52A結合上皮-間質轉化的關鍵調控蛋白p120-catenin，並增加p120-catenin穩定性，誘導其下遊效應蛋白Rac1和Cdc42的活化😆，進而誘導肝癌細胞發生上皮-間質轉化，促進肝癌的侵襲和轉移。另外，初步探索lncMER52A在肝癌中異常表達的分子機製，發現lncMER52A的轉錄由MER52A LTR衍生的啟動子區驅動🧓🏻。該啟動子區的組蛋白活化修飾與lncMER52A的表達密切相關，且轉錄因子YY1介導了lncMER52A在肝癌中的轉錄。MER52A LTR可在不同的癌症中異常激活👁，但在不同的癌症中🗳，其激活的位點並不一致🫴，說明MER52A LTR的異常激活可能導致了不同的癌症特異轉錄本的產生。MER52A LTR在癌症中如何被激活，其組蛋白修飾的改變由何因素引起值得進一步研究。
梁琳慧為本文通訊作者，何祥火和腫瘤醫院研究員黃勝林、為本文的共同通訊作者☎️。腫瘤醫院碩士生武揚軍和肝外科副主任醫師趙一鳴為本文共同第一作者。腫瘤醫院肝外科教授王魯為本文臨床研究提供了臨床標本和指導🙂。
論文信息
1.Lin Huan†, Tianan Guo†, Yangjun Wu, Linguo Xu, Shenglin Huang, Ye Xu*, Linhui Liang*, Xianghuo He*. Hypoxia induced LUCAT1/PTBP1 Axis Modulates Cancer Cell Viability and Chemotherapy Response. Molecular Cancer, 2020 Jan 21;19(1):11.
論文鏈接💇🏿：https://doi.org/10.1186/s12943-019-1122-z
2.Jie Ding, Jingjing Zhao, Lin Huan, Yizhe Liu, Yejun Qiao, Zhen Wang, Zhiao Chen, Shenglin Huang, Yingjun Zhao*, Xianghuo He*. Inflammation-induced LINC00665 increases the malignancy through activating PKR/NF-κB pathway in hepatocellular carcinoma. Hepatology, 2020 Feb 21
論文鏈接：https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/hep.31195
3.Hu, Z., Dong, L., Li, S., Li, Z., Qiao, Y., Li, Y., Ding, J., Chen, Z., Wu, Y., Wang, Z., Huang, S., Gao, Q. *, Zhao, Y. *, and He, X. * (2020) Splicing Regulator p54(nrb)/Non-POU Domain-Containing Octamer-Binding Protein Enhances Carcinogenesis Through Oncogenic Isoform Switch of MYC Box-Dependent Interacting Protein 1 in Hepatocellular Carcinoma. Hepatology，2020 Mar 25
論文鏈接：https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.31062
4.Yangjun Wu†, Yiming Zhao†, Lin Huan, Jingjing Zhao,Yuqiang Zhou, Linguo Xu, Zhixiang Hu, Yizhe Liu, Zhiao Chen, Lu Wang, Shenglin Huang*, Xianghuo He*, Linhui Liang*. A LTR retrotransposon derived long non-coding RNA lncMER52A promotes hepatocellular carcinoma progression by binding p120-catenin. Cancer Research, 2020 Mar 1
論文鏈接：https://cancerres.aacrjournals.org/content/80/5/976
