肺腺癌（LUAD）是最常見的肺癌組織學亞型，平均5年生存率為15％➿。相比之下，LUAD的浸潤前階段👰♂️，例如原位腺癌（AIS）和微浸潤腺癌（MIA），在手術切除後5年內不復發的比例接近100％*️⃣👩🏿。AIS的定義為≤3cm的無浸潤性腺癌，而MIA是≤3cm的≤5mm浸潤性腺癌。盡管一些重點研究已經確定了AIS和MIA中肺癌驅動程序的突變，但對於驅動這些病變向侵襲性LUAD發展的分子事件仍然缺乏深入的了解。原位腺癌和微浸潤腺癌是肺腺癌的浸潤前病變，而人們對這些病變的基因組和免疫學特征了解得很少。
近日🤸♂️，恒行2平台附屬腫瘤醫院陳海泉教授團隊和哈佛大學醫學院Matthew Meyerson團隊合作🐉🧞♀️，在《自然-通訊》（Nature Communications）上發表文章“Genomic and immune profiling of pre-invasive lung adenocarcinoma”。研究對24個原位腺癌、74個微浸潤性腺癌和99個浸潤性腺癌進行全外顯子和轉錄組測序，發現EGFR🥠、RBM10、BRAF🕯、ERBB2、TP53🈂️、KRAS、MAP2K1和MET在原位腺癌/微浸潤性癌中為顯著突變基因🎸，揭示了在腫瘤進展過程中頻率顯著增加的基因組改變的類別🤷🏿🦙，包括TP53突變、臂級拷貝數改變和HLA雜合缺失。免疫浸潤與6p號染色體的拷貝數變化有關🧯，表明6p染色體事件與腫瘤免疫環境之間也存在一定聯系。
研究團隊在AIS和MIA標本中鑒定了8個顯著突變的基因，包括EGFR、RBM10、BRAF、ERBB2、TP53👶🏿、KRAS👩🦽、MAP2K1和MET，這些基因先前均被TCGA的LUAD隊列中報道過📣🚴🏿。在該研究的浸潤性腺癌病例中🐃，EGFR🧛🏻♂️、TP53🤽🏼♂️、RB1和KRAS為顯著突變。同時👩🏼🍳❎，研究團隊在AIS或MIA樣品中發現了MDM2、MYC👨🏼💻🀄️、TERT👨🏿🚀、KRAS🦸🏿♀️、NKX2-1和CDK6的擴增，並且在附屬腫瘤醫院肺腺癌患者隊列中發現了RIT1的新型擴增😵💫。RNA-seq分析揭示了MIA樣品中的RET融合以及浸潤性腺癌中的ALK和ROS1融合💃🏻。浸潤性腺癌與AIS/MIA突變頻率差異最大的是TP53突變（38%）🧔♂️，其次是EGFR和RB1突變。與AIS/MIA相比，浸潤性腺癌的腫瘤突變負荷（TMB）顯著更高🐘，APOBEC突變特征活性更高，染色體臂級別事件發生頻率也更高。
人白細胞抗原（HLA）等位基因的丟失已被確定為肺癌的潛在免疫逃逸機製。在該研究中✌🏽，研究團隊發現3.1％的AIS/MIA和16.7％的浸潤性腺癌標本中出現HLA雜合丟失（LOH）。與浸潤前組相比🪄，浸潤組中HLA LOH的頻率顯著增加（Fisher精確檢驗𓀅💲，p <0.01）表明♣️，HLA等位基因缺失在腫瘤發展過程中起到一定的作用。進一步研究發現，浸潤性腺癌中約60％的HLA LOH事件與6p染色體丟失有關。有趣的是，研究團隊發現6p的擴增與T細胞豐度顯著相關（Mann-Whitney U檢驗，p = 0.038🚙，圖3），並且在分析B細胞浸潤與6p CNA相關時也觀察到這種趨勢👌🏽。研究團隊隨後使用TCGA LUAD研究組的樣本測試了免疫浸潤與大染色體拷貝數改變的相關性，觀察到在控製TMB和整體非整倍性程度後，白細胞分數與6p染色體CNA的相關性最顯著（p = 0.0030，coef = -0.74，95％CI：-1.23至-0.25），其次是1q（p = 0.0033，coef = -0.60，95％CI：-1至-0.2）和19p CNA（p = 0.0047，系數= 0.53🙎🏿🏄🏼，95％CI🪼：0.16至0.9）。6p和1q CNA在附屬腫瘤醫院研究隊列中顯示從AIS/MIA到LUAD的頻率顯著增加（Fisher精確檢驗，p <0.001）🧘🏽♀️。
該文揭示了浸潤前/浸潤性肺癌的基因組和免疫學特征。71％的AIS和MIA患者攜帶至少一個在RTK/RAS/RAF通路中先前鑒定的癌症基因突變💂🏻♀️，這與浸潤性肺腺癌中的致癌驅動事件高度相似。該研究也揭示了TP53是肺癌浸潤的關鍵介質😭。先前在Barrett食管中進行的研究表明，TP53在食道腺癌前體中較早發生，然後是致癌性擴增👊。TP53在原位肺鱗癌中也經常發生突變，這是鱗狀細胞癌的癌前病變💁♀️。該文顯示了致癌的驅動突變的高頻率🧑🏿🦳，但在AIS/MIA中TP53突變的頻率較低🏇🏽。先前的研究表明，TP53突變與癌症的潛在侵襲功能相關，本文還表明了TP53突變與染色體的非整倍性密切相關，與TGCA的最新研究一致🎦🏹。鑒於先前有關非整倍性與免疫浸潤減少相關的報道💅🏼，研究團隊提出了特定染色體的拷貝數變化可能影響腫瘤微環境的可能性，提供了對肺惡性腫瘤生物學的新見解💧，對疾病監測和預後以及未來的治療幹預具有重要意義。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-019-13460-3.pdf
