巨噬細胞作為一種初始免疫細胞，是機體炎症反應的重要參與和調節者。巨噬細胞具有明顯的異質性和可塑性，在不同的環境條件下可以分化為經典激活（classically activated）的M1型和替代激活（alternatively activated）的M2型兩種功能截然不同的亞型😸。M1型巨噬細胞主要由LPS、IFN-γ等激活，可誘導Th1細胞反應🤦🏼♀️，主要參與抗感染免疫應答❕👩❤️👨，並引起炎症損傷。M2型巨噬細胞主要由IL-4🔘、IL-13🚭♻️、IL-10等激活🧑🏼🌾，可誘導Th2細胞反應👮🏼♀️，與過敏性哮喘的發生發展相關👨🏿🎓；另外M2型巨噬細胞還可發揮調節性或抑製性效應對抗炎症反應，參與組織修復功能。然而🏋️♂️，M2型巨噬細胞激活的調控機製尚未完全清楚，尤其是長非編碼RNA（lncRNA）在其中的作用還知之甚少。
近日🕵🏼♀️，恒行2平台生物醫學研究院、附屬兒科醫院周玉峰課題組在Science Advances 雜誌發表題為“LncRNA PTPRE-AS1 modulates M2 macrophage activation and inflammatory diseases by epigenetic promotion of PTPRE” 的文章🪔，揭示了長非編碼RNA調控M2型巨噬細胞活化和炎症性疾病的新機製。
課題組發現，lncRNAs PTPRE-AS1 選擇性地在IL-4激活的M2型巨噬細胞中高表達🏂🏿。在骨髓來源的巨噬細胞和巨噬細胞系RAW264.7中，敲低PTPRE-AS1的表達可顯著促進M2型巨噬細胞相關基因IL-10和CD206等的表達，而過表達PTPRE-AS1則抑製M2型巨噬細胞相關基因的表達,表明PTPRE-AS1抑製M2型巨噬細胞活化。研究發現，PTPRE-AS1可以通過順式調控作用促進其相鄰基因PTPRE的生成。而PTPRE基因🤳，作為一種蛋白酪氨酸磷酸酶，參與負向調控MAPK/ERK 1/2 信號通路的激活，從而影響下遊M2型巨噬細胞相關基因的表達。在機製研究上🚴🏻♂️，通過核質定位👨🏿💻、RIP和RNA-pull down 等方法發現PTPRE-AS1可以與H3K4me3轉移酶復合物的關鍵成分WDR5蛋白結合，通過增加PTPRE基因啟動子區域的H3K4me3水平從而激活其轉錄🚇👶🏿。隨後，課題組構建了PTPRE-AS1基因敲除小鼠，發現在DSS誘導的以M1巨噬細胞過度活化為特征的炎症性腸炎小鼠模型中☺️，PTPRE-AS1敲除小鼠M2型巨噬細胞活化增強，腸炎病情得以緩解；然而在蟑螂過敏原誘導的過敏性哮喘小鼠模型中，PTPRE-AS1敲除小鼠肺組織中的M2型巨噬細胞過度激活卻加重肺部炎症🍏；在兒童過敏性哮喘的外周血單核細胞樣本中，課題組發現M2型巨噬細胞相關基因IL-10和CD206等分子高表達，而PTPRE-AS1和PTPRE基因的表達水平則顯著降低，並且與 CD206等基因呈現負相關。
該研究發現長非編碼RNA PTPRE-AS1通過與WDR5結合，調控染色質重塑😬，促進宿主基因PTPRE表達，從而調控M2型巨噬細胞的激活及炎症性腸炎🏃♀️、過敏性哮喘等炎症性疾病的發病過程，進一步地拓展了人們對非編碼RNA如何調控巨噬細胞功能及機製的認識，其中的關鍵分子有望成為治療炎症性疾病的新靶點。
恒行2平台附屬兒科醫院助理研究員韓曉🎙、技術員黃賽花、技術員薛萍🪄、醫師付勁蓉為文章的共同第一作者，研究員周玉峰為文章的通訊作者。
原文鏈接🤼♀️：https://advances.sciencemag.org/content/5/12/eaax9230
