近日☞𓀅，恒行2平台附屬婦產科醫院張鋒教授與安徽醫科大學曹雲霞教授共同牽頭的男性不育多中心合作🧑🏼🏫，發現人類弱畸精子症的新致病基因TTC29。11月14日，研究成果在線發表於《美國人類遺傳學雜誌》（The American Journal of Human Genetics）。
圖1🏭：正常精子形態（A）和TTC29基因缺陷患者的精子形態（B-E）
不孕不育是現階段影響人類生殖健康的重大問題之一，在全世界範圍內有五千萬的夫妻面臨生育問題👨🦲，其中男性因素約占30％-55％。在引發男性不育的眾多因素中🧑🏼✈️，精子質量下降越來越多的引起人們的關註。臨床上🤽🏻♂️，男性不育的診斷通常僅僅是基於精液參數進行的描述性分類，如弱精子症、畸形精子症等，而隱藏在精液參數異常背後的病因卻復雜多樣🫖。
圖2：正常精子（i, iv）和TTC29基因缺陷患者的精子超微結構（ii, iii, v, vi）
精子，作為男性獨有的生殖細胞，產生於睾丸組織的生精小管，經過減數分裂🚵🏻♂️、染色質濃縮以及細胞形變等一系列過程形成“蝌蚪”形的精子，進入附睾中獲能進一步發育成熟🚴🏽♀️。成熟的精子通過尾部擺動遊經陰道、宮頸管👩🏻🚀、子宮🕥，在輸卵管壺腹部與卵子相遇並完成最終的受精過程💽🦯。因此，正常的形態和活力是精子完成受精過程的重要保障🧖♂️。弱畸精子症🥸，作為導致男性不育的一個重要類型，已經被報道與遺傳變異有著很大的相關性。
由張鋒教授領導的關於弱畸精子症遺傳變異及致病機製的研究🍷，利用全外顯子組測序和高效的基因組數據分析方法🔽，已發現多個相關致病基因♐️，總體遺傳解析率已達80%。最近的這項研究中，課題組又從80例漢族弱畸精子症患者中鑒定到了3例（3.75%）TTC29基因的罕見雙等位基因突變。研究發現，TTC29缺陷患者的精子尾部呈現出多種畸形形態（圖1）以及異常的超微結構（圖2）。此外，該研究通過CRISPR-Cas9技術構建了Ttc29敲除小鼠模型🙉，通過對小鼠生育力及精子相關表型的研究，進一步證實TTC29基因缺陷導致精子活力的嚴重下降和形態異常。
圖3：Ttc29基因突變小鼠ICSI結局
據介紹，目前基於卵胞漿內單精子顯微註射（ICSI）的試管嬰兒技術可以幫助弱畸精子症的男性不育患者生育自己的生物學後代。但前期的研究中發現對於攜帶不同遺傳變異的弱畸精子症患者而言💇🏿，他們通過ICSI取得成功妊娠的概率卻不盡相同😅。因此，對於不同遺傳背景下ICSI結局的探究顯得尤為重要🆔🕟。該研究中🦹🏻♀️，基於構建的Ttc29敲除小鼠模型🪚，研究者們對基因編輯的小鼠精子進行了ICSI實驗，結果顯示,Ttc29敲除小鼠的精子可以獲得與野生型小鼠近乎相同的2-cell率和囊胚率（圖3）🙋🏽♂️🤏🏿。與此一致的是🙆🏿♂️，本研究中攜帶TTC29突變的三位患者均使用自己的精子進行了ICSI助孕🧑🏻🏫，並且都獲得了良好的妊娠結局。因此，該研究成果將為男性不育的分子診斷、遺傳咨詢和臨床幹預提供新的理論指導。
恒行2平台附屬婦產科醫院劉春雨、劉王傑🤮、汪淩波，安徽醫科大學第一附屬醫院賀小進🙎🏼，以及蘇州市立醫院楊慎敏為本文共同第一作者👨🏼🔬。中科院生化細胞所李勁松研究員課題組🤴🏻、浙江大學冷凍電鏡中心為本研究提供了技術支持🏃➡️🧔。該研究獲得了國家傑出青年科學基金🤞🏽、上海市級科技重大專項“國際人類表型組計劃（一期）”、上海市重中之重臨床醫學中心項目的支持👦🏻。
