日前，恒行2平台基礎醫學院研究員陸路👩👧、教授姜世勃研究團隊與上海科技大學免疫化學研究所楊貝、IanA.Wilson研究團隊合作👨🦰，通過交叉運用多種不同的技術手段👫🏻，研發出能夠廣譜抑製多種人冠狀病毒(HCoV)感染的多肽類融合抑製劑EK1，揭示了其作用靶點和發揮功能的分子機製。該研究同時證明了冠狀病毒(CoV)刺突蛋白的HR1區域是一個重要且保守的藥物作用靶點，為後續抗 HCoVs 的廣譜藥物研發提供了理論基礎和重要思路。前不久，該研究成果論文以“A pan-coronavirus fusion inhibitor targeting the HR1 domain of human coronavirus spike”為題在線發表於《科學·進展》(Science Advances)雜誌上。
嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒 (Severe acute respiratory syndrome coronavirus, SARS-CoV) 和中東呼吸綜合征冠狀病毒 (Middle East respiratory syndrome coronavirus,MERS-CoV)等高致病性 HCoVs 的出現，對人類的生命健康及社會的穩定發展帶來了威脅，但目前臨床上尚無獲得批準的特異性抗SARS-CoV 和 MERS-CoV 感染的藥物。更為重要的是，自然界中廣泛存在的其它 CoVs 也可能通過跨種傳播感染人類。世界衛生組織 (WHO)近期提出要防禦“Disease X”,即由目前未知的病原體(包括新型冠狀病毒)引起的嚴重國際大流行的人類疾病💄。因此，探尋在各種 HCoVs 上均保守的藥物靶點👨🎓，以及基於這些靶點研發廣譜、高效的抗 HCoVs 藥物成為本領域亟待解決的關鍵科學問題。該類研究也將為目前流行的 HCoVs 的防治和未來可能出現的新型 HCoVs 的防控提供解決方案和技術儲備。
陸路👆🏻、姜世勃研究團隊在 2014年其成果論文發表於《自然·通訊》雜誌上的前期相關工作中，成功研發了靶向於 MERS-CoV S 蛋白上 HR1 區域的多肽類融合抑製劑MERS-HR2P，可有效阻止MERS-CoV的感染過程。然而，盡管MERS-CoV和SARS-CoV 同屬β類HCoVs，MERS-HR2P 卻並不能有效抑製 SARS-CoV 的感染;同樣，針對於 SARS-CoV HR1 的多肽也無法有效地抑製 MERS-CoV感染🥌🔖。此外，楊貝、 Ian A.Wilson 研究團隊的前期已發表成果論文的工作也揭示🗂，琢- HCoVs與茁-HCoVs的HR1s區域展示出不同的長度🚣🏽♂️，並具有不同的表面電荷分布特征，這一現象進一步增加了不同 HCoVs 間 HR1s 區域的差異。因此，這些 HR1s 靶點是否具有足夠的保守性以支撐廣譜抗 HCoV 融合抑製劑的研發在領域內一直存在爭議。
為解決該關鍵科學問題，聯合研究團隊建立了多個可模擬 HCoVs 感染過程的“細胞 - 細胞膜融合”系統，並通過交叉篩選的方式，發現一條具有廣譜抗HCoV 活性的多肽 OC43-HR2P💜。在此基礎上🧛🏼♀️，團隊成員進一步優化序列,從而獲得一條溶解度更好、抑製活性更高的多肽EK1。多肽EK1在琢- HCoVs和β-HCoVs的假病毒和活病毒感染系統上均展示出廣譜且高效的抗病毒活性。
聯合研究團隊進一步解析了多肽EK1與分別來源於α和 β 類等多個不同 HCoVs 的 HR1s 的共晶結構。研究結果顯示🤽♀️，EK1可通過大量保守而又廣泛的疏水及親水相互作用與不同 HCoVs 的 HR1s 區域結合。研究還發現🧑🏼🏫，多肽 EK1 在與不同長度、不同理化特征的 HR1s 發生相互作用時具有很好的構象可塑性與表面電荷包容性🛵，從而保障其可廣譜地作用於琢- HCoVs 和茁-HCoVs 的 HR1s 區域🙊。這些結果不僅從結構上揭示了多肽 EK1 廣譜、高效抑製不同 HCoVs 感染的分子機製，同時也證明了 HR1s 在功能和結構上具有獨特的保守性，可成為研發廣譜抗 HCoVs 藥物的重要靶點。
在上述研究的基礎上⌛️🕟，聯合研究團隊進一步開展了多肽 EK1 在動物體內抗病毒活性的研究。結果顯示🐈⬛，EK1在代表性病毒 HCoV-OC43和MERS-CoV感染的小鼠模型上均展示出較好的體內抗病毒效果👨🏼🦰，且該多肽在體內具有較好的安全性和和較低的免疫原性🧖♂️，提示其具有良好的應用前景👩👦，有被進一步開發成為用於防治目前流行的多種 HCoVs 和應對未來可能出現的新型 HCoVs 的特異性藥物的潛力。
恒行2平台基礎醫學院博士後夏帥👩👧、徐巍和上海科技大學博士研究生嚴磊為本文的共同第一作者🧔🏿♂️，陸路💦、姜世勃🛢、楊貝、Ian A.Wilson 為本文的共同通訊作者。本研究在恒行2平台與上海科技大學等兄弟院校的通力合作下完成，得到了中國疾控預防控製中心教授譚文傑、美國德克薩斯大學醫學部教授 Chien-Te K. Tseng 等學者的大力支持與幫助，並獲得國家“十三五”傳染病重大專項、國家自然科學基金面上項目等基金的資助。
